Το La Famiglia: The Great Mafia War τοποθετεί τους παίκτες στον υπόκοσμο της μαφίας, όπου κάθε οικογένεια μάχεται για κυριαρχία. Οι παίκτες αναλαμβάνουν τον έλεγχο ισχυρών μαφιόζικων οικογενειών, χρησιμοποιώντας στρατηγική, συμμαχίες και τακτικές μάχης για να ελέγξουν τις περιοχές της πόλης. Με κάθε κίνηση, οι συμμαχίες μπορούν να αλλάξουν, οι προδοσίες καραδοκούν και η δύναμη μετράει περισσότερο από ποτέ. Μόνο οι πιο πονηροί και υπομονετικοί θα αναδειχθούν νικητές, εξασφαλίζοντας την κυριαρχία τους στον υπόκοσμο.